Mutations
ID: frameshift-mutationフレームシフト変異とインデル (Frameshift Mutation)
同義語・略称:frameshift mutationframeshiftindelinsertion deletion mutationreading frame shift
定義サマリー
フレームシフト変異とは、遺伝子のコード領域において3の倍数以外の塩基が挿入または欠失（インデル）することにより、それ以降の読み枠が不可逆的にズレてしまう変異です。
概念の背景と生物学的概要
リボソームは3塩基単位でmRNAを解読するため、3の倍数以外のインデル（+1, -1塩基など）が生じると、以降のコドン分割が完全に破壊されます。変異箇所以降のアミノ酸配列は完全に別物となり、多くは数〜数十コドン以内に未熟終止コドンが出現して機能喪失に至ります。
分子メカニズムと解読機構
DNA複製時にポリメラーゼが同じ塩基の連続領域（ホモポリマー）でスリップすることが主な自発的要因です。また臭化エチジウムのようなインターカレーター系変異原が塩基対間に割り込むことで、複製のズレが誘発されます。
⚠️ 図解：1塩基挿入によるフレームシフトとペプチド破綻
野生型配列と1塩基挿入による変異ペプチドの比較
野生型正常配列:
[AUG] Met[AAG] Lys[UUU] Phe[GGC] Gly[UAA] STOP
正常産物：Met - Lys - Phe - Gly（正常な酵素活性を保持）
フレームシフト変異型（AUGの直後にC塩基が挿入）:
[AUG] Met[C A A] Gln ⚠️[G U U] Val ⚠️[U G G] Trp ⚠️[C U A] Leu ⚠️
病態：変異点以降のすべてのアミノ酸が乱れ、本来の終止コドンが破綻。未熟終止や異常伸長により機能を全喪失。
重要ポイント
3の倍数インデルの例外
挿入・欠失が3の倍数の場合、読み枠はズレず特定のアミノ酸が挿入・欠失するのみに留まります。
ナンセンス変異依存mRNA分解 (NMD)
フレームシフトで未熟終止コドンが生じた異常mRNAは、NMD機構により細胞内で速やかに分解されます。
CRISPRノックアウトの原理
Cas9の切断修復で生じるランダムなフレームシフトが、遺伝子機能破壊の基本戦略となります。
臨床疾患・実験への応用と影響
遺伝性乳癌卵巣癌症候群におけるBRCA1遺伝子の185delAG変異など、深刻な遺伝疾患の多くがフレームシフトに起因します。CRISPR/Cas9ゲノム編集では、DNA切断後の修復機構（NHEJ）によるフレームシフトインデルの誘発を利用して、標的遺伝子をノックアウトします。
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よくある質問 (FAQ)
フレームシフト変異はミスセンス変異よりも危険ですか？
一般に遥かに重篤です。ミスセンス変異は1つのアミノ酸が変わるのみですが、フレームシフトは以降の配列全体が狂い、短縮化されて完全に機能を失うためです。
2つのフレームシフト変異が互いを打ち消すことはありますか？
あり得ます。+1挿入のすぐ下流に-1欠失が起きると、2箇所の間だけ異常アミノ酸になりますが、それ以降の正常な読み枠が回復します。